RET Proto-Onkogen Analizi Nedir? Medüller Tiroid Kanseri (MTK) ve MEN Sendromu Tanısı🧬

RET (Rearranged during Transfection) Proto-Onkogeni, hücre büyümesi, farklılaşması ve sağkalımı için hayati öneme sahip olan bir reseptör tirozin kinazı kodlayan bir gendir. Bu gendeki mutasyonlar (nokta mutasyonları) veya yeniden düzenlenmeler (füzyonlar), Medüller Tiroid Kanseri (MTK) ve Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN 2) sendromlarının altında yatan temel genetik nedeni oluşturur. Bu makale, RET Proto-Onkogen Analizinin ne olduğunu, neden yapıldığını, sonuçların ne anlama geldiğini ve bu genetik bozuklukların yol açtığı klinik tabloları kapsamlı bir şekilde inceleyecektir. RET mutasyonunun tespiti, özellikle MTK'nin erken tanısı ve profilaktik (önleyici) tiroid ameliyatı kararı için hayati önem taşır.

---

1. RET Proto-Onkogen Analizi Nedir? ​

RET Proto-Onkogen Analizi, kromozom 10 üzerinde bulunan RET genindeki germline (kalıtsal) veya somatik (edinilmiş) genetik değişiklikleri saptamak için yapılan moleküler bir testtir.
Bu analiz iki temel değişikliği hedefler:

1. Nokta Mutasyonları: Özellikle ekzon 10 ve 11'deki (en sık Cys634 ve Met918) mutasyonlar, genin sürekli aktif kalmasına ve hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına neden olur. Bu mutasyonlar, kalıtsal Medüller Tiroid Kanseri (MTK) ve MEN 2 sendromları ile ilişkilidir.
2. Yeniden Düzenlenmeler (Füzyonlar): RET geninin başka bir genle birleşmesi sonucu oluşan füzyon genleri (örneğin RET/PTC), genellikle papiller tiroid kanseri veya bazı akciğer kanserlerinde görülür, ancak MTK tanısı için öncelik nokta mutasyonlarıdır.

Test, kalıtsal mutasyonlar için koldan alınan kan örneği ile DNA üzerinden, somatik mutasyonlar için ise cerrahi olarak çıkarılan tiroid dokusundan alınan örneklerle (tümör DNA'sı) gerçekleştirilir.

2. RET Proto-Onkogen Analizi Ne İçin Yapılır? ​

RET Proto-Onkogen Analizi, çoğunlukla MTK tanısını kesinleştirmek ve hastanın Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 (MEN 2) sendromuna yatkınlığını değerlendirmek amacıyla istenir.

• MTK Tanısını Desteklemek: Özellikle sporadik (ailesel olmayan) MTK hastalarında, tümörde somatik RET mutasyonunun varlığını saptayarak tanıyı genetik düzeyde kesinleştirmek ve hedefe yönelik tedaviyi (tirozin kinaz inhibitörleri) belirlemek.
• MEN 2 Tarama ve Risk Değerlendirmesi: MTK tanısı alan tüm hastalarda ve MTK hastası olan bireylerin birinci derece akrabalarında (ebeveyn, kardeş, çocuklar) kalıtsal germline mutasyonu saptamak. Mutasyonun tipi (örneğin Cys634 vs. Met918) MTK riskini ve başlama yaşını öngörür.
• Profilaktik Tiroidektomi Kararı: Özellikle çocukluk döneminde yapılan genetik analizle mutasyon saptanan taşıyıcılarda, MTK gelişmeden önce (profilaktik) tiroid bezinin çıkarılması (tiroidektomi) kararını vermek.

3. RET Proto-Onkogen Analizi Kimler İçin Tavsiye Edilir? ​

RET Proto-Onkogen Analizi, aşağıdaki klinik bulgulara ve durumlara sahip kişilere şiddetle tavsiye edilir:

• MTK Tanısı Alan Herkes: Hem sporadik (ailesel olmayan) hem de ailesel şüpheli Medüller Tiroid Kanseri tanısı alan tüm hastalar.
• MTK Aile Öyküsü Olanlar: Ailede MTK veya MEN 2 sendromu öyküsü bulunan tüm birinci derece akrabalar (henüz belirti göstermeseler bile).
• MEN 2 Belirtileri Olanlar: Feokromositoma (böbrek üstü bezinden kaynaklanan tümör) veya Paratiroid Hiperplazisi/Adenomu (paratiroid bezlerinin büyümesi) tanısı alan hastalar.
• Yüksek Kalsitonin Seviyeleri: Tiroid nodülü olan ve kanda yüksek Kalsitonin seviyesi saptanan hastalar.

4. RET Proto-Onkogen Analizinde Hangi Değerler Arasında Olmalıdır? ​

RET Proto-Onkogen Analizi nicel bir değer ölçmez; sonuç kalitatif bir genetik rapor olarak sunulur.

• Normal Sonuç (Negatif): Panelde taranan RET geninde patojenik (hastalık yapıcı) mutasyonların bulunmadığı anlamına gelir.
• Mutasyon Tespit Edildi (Pozitif): RET geninde (örneğin Cys634 Arg/R veya Met918Thr/T) patojenik mutasyonun bulunduğu anlamına gelir.

5. RET Proto-Onkogen Analizi Pozitif Çıkması Ne Anlama Gelir? ​

RET Proto-Onkogen Analizinde patojenik mutasyonun tespit edilmesi pozitif sonuç olarak değerlendirilir.

• MTK veya MEN 2 Riski: Germline (kalıtsal) mutasyon tespit edilmesi, kişinin %100'e yakın oranla yaşamının bir noktasında Medüller Tiroid Kanseri geliştireceği ve MEN 2 sendromu riski taşıdığı anlamına gelir.
• Mutasyon Tipine Göre Risk Kategorisi: Mutasyonun yeri ve tipi (örneğin Cys634, Met918) MTK'nin agresifliğini, başlama yaşını ve Feokromositoma/Paratiroid riskini belirleyen risk kategorisine (A, B, C, D) yerleştirir. En agresif tip (D), Met918 mutasyonu ile ilişkilidir.
• Hedefe Yönelik Tedavi: Tümörde (somatik) mutasyon saptanması, hastanın tirozin kinaz inhibitörleri (örneğin Vandetanib, Cabozantinib) gibi hedefe yönelik tedavilere uygun olduğunu gösterir.

6. RET Proto-Onkogen Analizi Negatif Çıkması Ne Anlama Gelir? ​

RET Proto-Onkogen Analizinde mutasyonun saptanmaması negatif sonuç olarak değerlendirilir.

• Kalıtsal Risk Yok: Germline (kalıtsal) analizde negatif sonuç, kişinin RET genine bağlı ailesel MTK veya MEN 2 sendromu riski taşımadığı anlamına gelir.
• Sporadik MTK İhtimali: Sporadik MTK hastalarında RET mutasyonu negatif çıkabilir (yaklaşık %40'ı). Bu durumda, hastalığın başka genetik veya çevresel nedenlerden kaynaklandığı düşünülür.

7. RET Proto-Onkogen Analizi Pozitifliği Neden Olur? ️​

RET Proto-Onkogen Analizi pozitifliği, genin sinyal iletim yollarının bozulmasına neden olan kalıtsal veya edinilmiş genetik değişikliklerden kaynaklanır.

• Genetik Aktivasyon: RET normalde sadece gerektiğinde çalışan bir proto-onkogen iken, mutasyonlar sonucu sürekli aktif hale (konstitütif aktivasyon) gelir.
• Kalıtım (Germline): MEN 2 sendromlarında, mutasyon otozomal dominant olarak kalıtılır. Bu, mutasyonun bir ebeveynden alınmasının hastalığa yatkınlık için yeterli olduğu anlamına gelir.
• Farklı MEN 2 Tipleri:
  • MEN 2A: MTK, Feokromositoma, Paratiroid Hiperplazisi (Çoğunlukla Cys634 mutasyonu).
  • MEN 2B: MTK (çok agresif), Feokromositoma, Mukozal Nöromlar (Met918 mutasyonu).
  • Ailesel MTK (FMTC): Sadece MTK.

8. RET Proto-Onkogen Analizi Pozitifse Hangi Belirtiler Gözükür? (MEN 2 Belirtileri) ​

RET Proto-Onkogen Analizi pozitif çıkan bir hastada, belirtiler sendromun tipine bağlıdır:

9. RET Proto-Onkogen Analizi Negatifse Hangi Belirtiler Gözükür? (Başka Tanılar) ​

RET Proto-Onkogen Analizi negatif çıkan, ancak hala MTK benzeri belirtiler gösteren bir kişide, görülen belirtiler şunlar olabilir:

• Sporadik MTK: RET mutasyonu olmayan MTK.
• Yüksek Kalsitonin'in Diğer Nedenleri: C hücre hiperplazisi (MTK öncesi lezyon), nöroendokrin tümörler veya uzun süreli Proton Pompa İnhibitörü (PPI) kullanımı.
• Başka Tiroid Kanseri Türleri: Papiller veya Folliküler Tiroid Kanseri.

---

Sık Sorulan Sorular (SSS) - RET Proto-Onkogen Analizi ​

RET analizi hangi uzmanlık dalı tarafından istenir?​

Bu analiz genellikle Endokrinoloji uzmanları, Genetik uzmanları ve Cerrahi Onkoloji uzmanları tarafından istenir ve takip edilir.

RET mutasyonu tespit edilen bir çocuğa profilaktik tiroidektomi ne zaman yapılmalıdır?​

Profilaktik tiroidektomi kararı, saptanan mutasyonun risk kategorisine göre belirlenir:

• En Yüksek Risk (MEN 2B): Genellikle yaşamın ilk yılı içinde, hatta ilk 6 ayı içinde.
• Yüksek Risk (MEN 2A): Genellikle 5 yaşından önce.
• Orta Risk (FMTC): Ergenlik veya yetişkinlik döneminde daha geç.

Feokromositoma nedir ve MEN 2 hastalarında neden önemlidir?​

Feokromositoma, adrenal medulladan katekolamin (adrenalin, noradrenalin) salgılayan bir tümördür. MEN 2 hastalarında, bu tümör ameliyattan önce teşhis edilip tedavi edilmezse, tiroid ameliyatı sırasında hayati tehlike arz eden hipertansiyon krizine yol açabilir. Bu nedenle MTK ameliyatından önce daima Feokromositoma taranır.

RET geni yeniden düzenlenmesi (RET/PTC füzyonu) MTK tanısında kullanılır mı?​

Hayır. RET/PTC füzyonları (yeniden düzenlenmeler), genellikle Papiller Tiroid Kanseri'nde görülür. Medüller Tiroid Kanseri (MTK) tanısı için bakılan temel değişiklikler, RET genindeki nokta mutasyonlarıdır.

---

Etiketler: RET proto-onkogen analizi, Medüller Tiroid Kanseri, MTK, MEN 2 sendromu, tirozin kinaz, feokromositoma, profilaktik tiroidektomi, onkogen, genetik tanı, endokrinoloji, kalsitonin.