Frajil X Sendromu (FXS), kalıtsal zihinsel engelliliğin en yaygın nedeni ve otizm spektrum bozukluklarının (OSB) en sık saptanan tek genetik nedenidir. Hastalık, X kromozomu üzerinde bulunan
FMR1 (Frail X Mental Retardation 1) genindeki bir genetik kusurdan kaynaklanır.
Sendromun adı, mikroskop altında X kromozomunun uzun kolunda kırılgan (frajil) veya dar bir bölgenin görülmesinden gelir. Frajil X Sendromu, klinik tablonun şiddeti, kalıtım şekli ve genetik mekanizması (dinamik mutasyon) nedeniyle özel ilgi gerektiren bir durumdur.
1. Frajil X Sendromu'nun Genetik Mekanizması 
Frajil X Sendromu'na yol açan genetik kusur, FMR1 geninin başlangıç bölgesinde yer alan
CGG tekrar dizisinin anormal şekilde genişlemesidir (dinamik mutasyon).
A. FMR1 Geni ve FMRP Proteini
- Görevi: FMR1 geni, özellikle beyin ve testislerde sinaps oluşumu ve işlevi için kritik olan FMRP (Frail X Mental Retardation Protein) adlı bir proteini kodlar.
- FMRP'nin Rolü: FMRP, nöronlar arasındaki iletişimde (sinaptik plastisite) yer alan proteinlerin üretimini düzenler.
B. CGG Tekrar Genişlemesi
Normalde FMR1 geninde 5 ila 44 arasında CGG tekrarı bulunur. Frajil X durumunda bu tekrar sayısı, hastalığa yol açan farklı seviyelere genişler:
| Kategori | Tekrar Sayısı | Durum | Klinik Sonuç |
| Normal | 5 - 44 | Normal gen | Sağlıklı |
| Orta Bölge | 45 - 54 | Belirsiz klinik risk | Hafif artmış geçiş riski. |
| Premutasyon (Ön Mutasyon) | 55 - 200 | Taşıyıcı | Farklı hastalık riskleri taşır. |
| Tam Mutasyon (Full Mutasyon) | >200 | Frajil X Sendromu | FMRP üretimi durur. Zihinsel engellilik. |
C. Tam Mutasyon ve Metilasyon
CGG tekrar sayısı 200'ü aştığında, genin bu bölgesi ve genin başlatıcı bölgesi (promoter)
metillenir (kimyasal olarak susturulur). Bu metilasyon, FMR1 geninin kapanmasına ve
FMRP proteinin hiç üretilememesine neden olur. FMRP eksikliği ise Frajil X Sendromu'nun tüm nörolojik ve bilişsel semptomlarına yol açar.
2. Frajil X İle İlişkili Bozukluklar (Premutasyon Taşıyıcıları) 
Premutasyon taşıyıcıları (55-200 tekrar), genellikle tam Frajil X Sendromu'nu yaşamazlar, çünkü FMR1 geni metillenmemiştir ve FMRP proteini üretilir. Ancak bu taşıyıcılar, genin aşırı çalışmasına bağlı olarak iki farklı bozukluk riski taşır:
- Frajil X İlişkili Primer Yumurtalık Yetmezliği (FXPOI): Premutasyon taşıyıcısı kadınlarda görülür. 40 yaşından önce yumurtalık fonksiyonunun bozulması (erken menopoz) ve infertilite riskini artırır.
- Frajil X İlişkili Ataksi/Tremor Sendromu (FXTAS): Premutasyon taşıyıcısı olan erkeklerde ve bazen kadınlarda görülür. Genellikle 50 yaşından sonra başlayan, titreme (tremor), yürüme bozuklukları (ataksi) ve bilişsel gerileme ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır.
3. Frajil X Sendromu (FXS) Klinik Belirtileri 
FXS, erkeklerde tam mutasyon nedeniyle daha şiddetli seyrederken, kadınlarda (iki X kromozomu olduğu için) semptomlar daha hafif olabilir.
| Bilişsel ve Davranışsal | Fiziksel Özellikler |
| Zihinsel Engellilik/Öğrenme Güçlüğü (Erkeklerde orta-şiddetli, kadınlarda hafif). | Uzun, belirgin yüz ve çene yapısı (puberteden sonra). |
| Otizm Spetrumu Özellikleri: Tekrarlayıcı davranışlar, zayıf göz teması, sosyal anksiyete. | Büyük kulaklar. |
| Yürütücü İşlev Bozuklukları: Dikkat dağınıklığı, Hiperaktivite (DEHB). | Makroorşidizm (Büyük testisler) (Puberteden sonra). |
| Konuşma ve dil gelişiminde gecikme (Özellikle erkeklerde). | Bağ dokusu sorunları (Eklem hipermobilitesi, düz tabanlık). |
4. Tanı ve Test Yöntemi 
Frajil X Sendromu tanısı, FMR1 genindeki CGG tekrar sayısının ve metilasyon durumunun belirlenmesiyle konur.
- Moleküler Testler (PCR ve Southern Blot/Metilasyon Analizi):
- PCR: CGG tekrar sayısını hızlıca belirler (Premutasyon ve normal aralıklar için).
- Southern Blot/Metilasyon Analizi: Tekrar sayısının >200 olduğu tam mutasyonun varlığını ve genin metilasyon (kapanma) durumunu kesinleştirir.
Sıkça Sorulan Sorular (SSS) - Frajil X Sendromu 
1. Frajil X Sendromu kadınları nasıl etkiler?
Kadınlarda iki X kromozomu olduğu için, genellikle bir sağlıklı FMR1 kopyası (diğer X üzerinde) bulunur. Bu nedenle semptomlar erkeklere göre daha hafif seyreder (hafif öğrenme güçlükleri, duygusal ve sosyal sorunlar). Ancak bazı kadınlar, X inaktivasyonu nedeniyle, erkekler kadar şiddetli etkilenebilir.
2. Frajil X neden dinamik bir mutasyon olarak adlandırılır?
CGG tekrar sayısı, nesilden nesile aktarılırken artabilir. Premutasyon taşıyıcısı olan bir anneden çocuğa geçerken (özellikle erkek çocuğa), tekrar sayısı
tam mutasyon (>200) aralığına genişleyebilir ve hastalığa neden olabilir.
3. Frajil X Sendromu tedavi edilebilir mi?
FXS, kalıcı bir genetik durum olsa da, semptomlar ve gelişimsel zorluklar yönetilebilir. Tedavi şunları içerir:
- Erken Müdahale ve Özel Eğitim: Bilişsel gelişimi desteklemek.
- Davranış Terapisi: Hiperaktivite, anksiyete ve tekrarlayıcı davranışları yönetmek.
- İlaç Tedavisi: DEHB, anksiyete ve nöbetler için semptomatik ilaçlar (Örn: Ritalin, SSRI'lar).
4. FXTAS (Ataksi/Tremor Sendromu) neden sadece premutasyon taşıyıcılarında görülür?
FXTAS, genin
aşırı mRNA üretimi yapmasına bağlı olarak ortaya çıkan RNA toksisitesi sonucu oluşur. Tam mutasyon (FXS) durumunda gen susturulduğu için (metilasyon), aşırı mRNA üretimi olmaz ve bu nedenle FXS hastaları genellikle FXTAS geliştirmezler.
Etiketler: Frajil X Sendromu, FXS, FMR1 Geni, CGG Tekrarı, Dinamik Mutasyon, Premutasyon, Tam Mutasyon, Zihinsel Engellilik, Otizm, FXTAS, FXPOI, X Kromozomu, Genetik Hastalık.
